20天上线3项重磅研究成果，溶瘤病毒成实体瘤联合疗法新宠，持久疗效彰显巨大潜力丨医麦精品汇

今天是2018年1月30日

农历十二月十四

医麦客：研究成果彰显抗肿瘤巨大潜力

2018年1月30日/医麦客 eMedClub/--2018年1月3日，顶级学术期刊《Science Translational Medicine》以封面故事的形式，同时上线了肿瘤免疫疗法领域两项重磅研究成果，并且都是关于溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗侵袭性实体瘤的突破性进展。时隔二十天，1月24日，《Science Translational Medicine》再次以封面故事的形式，上线了一项溶瘤病毒联合疗法的重磅研究。

Cover Story(图片来源Science Translational Medicine)

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Cover Story(图片来源Science Translational Medicine)

溶瘤病毒联合MS药物DMF

来自加拿大渥太华医院研究所(Ottawa Hospital Research Institute)的研究人员发现，将富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate, DMF) 和各种富马酸和马来酸酯(FMAEs)与溶瘤病毒在联合使用时，能够显著增强溶瘤病毒感染肿瘤细胞系的能力。同时在实体瘤动物模型中，这一组合也能够提高溶瘤病毒的疗效。而且即使在对单一病毒或药物疗法产生抗性的肿瘤模型中，这一组合也能够获得持久的疗效。进一步研究发现DMF是通过抑制细胞中1型干扰素的产生和功能来增强病毒的感染能力，与其阻断转录因子核因子κB(NF-κB)核转位有关。

用于治疗多发性硬化症(MS)的Tecfidera(图片来源 oncedailypharma.com)

而值得注意的是，这款能够提高溶瘤病毒抗癌疗效的DMF药物竟然是早已被FDA批准用于治疗多发性硬化症(MS)的Tecfidera，并且入选了2017年世界上最畅销药物的TOP20的榜单。Biogen(百健公司)也凭借Tecfidera在口服MS药物市场遥遥领先。

那么这款续写神奇的MS药物是如何进军抗癌领域的呢？

众所周知，溶瘤病毒是一种有效的癌症治疗手段，具有侵入肿瘤细胞的能力，并且能够在侵入后进行大量的复制，并在复制过程中促使肿瘤细胞裂解死亡。最终结果是大量溶瘤病毒们形成一场针对肿瘤细胞的感染，将其赶尽杀绝。此外，溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞，还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。

但这一切作用机制都是建立在溶瘤病毒感染肿瘤细胞的基础上的。而肿瘤对溶瘤病毒疗法产生抗性的原因通常就是肿瘤细胞不再能够被溶瘤病毒感染，也就是抗病毒免疫反应。DMF药物治疗MS(自身免疫性疾病)则是通过抑制炎性反应来发挥治疗作用的，而且已有研究表明，其能够抑制肿瘤生长和转移，针对部分血液肿瘤的临床试验也在开展中。因此将抑制免疫反应的药物与溶瘤病毒联合起来似乎是个可行的抗癌策略。

▪ DMF增强体外肿瘤特异性病毒传播和溶瘤作用

DMF促进病毒感染(图片来源 Sci. Transl.Med.)

在肿瘤细胞系中，研究人员发现，在VSV△51溶瘤病毒感染肿瘤细胞前4小时，使用DMF可以将新生溶瘤病毒的数目提高100倍！而且不是因为每个肿瘤细胞生成了更多病毒，而是病毒可以感染更多的肿瘤细胞！更令人惊喜的是，这种现象可以在包括肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌等在内的多种癌症的细胞系中观察到。另外，DMF促进病毒感染和传播的作用也不局限于VSV△51溶瘤病毒，Sindbis virus、herpes virus以及adenovirus也同样适用。

▪ DMF改善了溶瘤病毒的治疗效果

DMF增强了VSV△51(溶瘤病毒)的治疗效果(图片来源 Sci.Transl. Med.)

由于DMF是一种临床批准的药物，在体外人和小鼠肿瘤外植体中广泛而强有力地增强了VSV△51的生长活性，并且肿瘤组织优先于正常组织。再近一步的实验中，研究人员进一步评估了DMF与VSV△51溶瘤病毒联合的潜在治疗益处。

他们使用对VSV△51溶瘤病毒单一疗法无效的同源异种移植小鼠肿瘤模型，首先，小鼠接受4小时瘤内注射DMF，随后用表达萤光素酶的VSV△51溶瘤病毒感染(A和B)。结果显示：在所有的三种模型中，联合治疗显著延迟了肿瘤进展。相比较于溶瘤病毒单一疗法，还显著延长了小鼠生存期，并表明了有效的特异性和长效抗肿瘤免疫的产生。

▪ FMAEs抑制抗病毒反应

FMAEs抑制抗病毒细胞因子的生成和对I型干扰素的反应(图片来源 Sci.Transl. Med.)

在进一步了解介导DMF和其他FMAE增强溶瘤病毒作用的可能机制的过程中， 研究人员利用基因芯片对肿瘤的基因表达图谱进行了分析，结果发现当溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，肿瘤细胞中的多种抗病毒基因的表达会显著提高，DMF则能够抑制大部分抗病毒基因的表达。其中1型干扰素 (IFN) 激活的信号通路在细胞的抗病毒免疫反应中起到重要作用。而DMF能够通过通过调节NF-κB和STAT1信号通路，从而降低IFN的表达，同时抑制细胞对IFN引发的信号通路的反应。也就是说，DMF是通过抑制细胞中1型干扰素的产生和功能来增强病毒的感染能力。

总而言之，这项研究表明将DMF这款已经获得获批上市的药物与溶瘤病毒疗法相结合可能提高对多种癌症的治疗效果。

而除了此次论文中提及的DMF和溶瘤病毒的联合疗法，先前医麦客也曾多次报道过溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合使用的研究成果。

溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂

众所周知，随着免疫疗法，尤其是“免疫检验点抑制剂”的流行，科研界搞出了一个新的肿瘤分类：“热肿瘤”和“冷肿瘤”。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。而研究人员之所以关心癌细胞的冷热，是因为现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，而对“冷肿瘤”则基本无效。

因为免疫检查抑制剂是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，那么这些抑制剂也不会有很好的治疗效果。而溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤。因此通过瘤内注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之长来补检查点抑制剂依赖于T细胞侵润之短。就可以将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。

值得注意的是，目前该联合疗法已在临床试验中显示出了强大的治疗潜力。

▪ PD-1抗体Keytruda

2017年9月，国际著名期刊《Cell》发表了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。

临床结果(图片来源 Cell)

在涉及21名转移性黑色素瘤患者的多中心的1b期临床试验中，研究人员评估了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)联合用药的安全性和有效性。结果表明，该联合治疗使得这类患者的应答率提升至了为62%，并且比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。

▪ CTLA-4抗体Yervoy

2017年10月，全球生物制药巨头Amgen(安进)也公布了一项溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，相比较于CTLA-4抗体Yervoy(Ipilimumab)单药治疗，该联合疗法使得患者的总体反应率翻了一番。

ORR(图片来源 JCO)

临床入组患者198例，其中98例患者接受联合治疗，100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)单药治疗。试验数据表明，联合组患者的总体反应率ORR为39%(n=38/98)，而单药组患者的ORR仅为18%(n=18/100)。其中联合组中有13例患者完全患者，单药组中有7例患者完全缓解。

结语

据目前的研究结果显示，我们可以看出单独使用溶瘤病毒（或其他抗癌药物）的抗肿瘤疗效是通常有限的。但基于其明显的靶向性好、安全性高、副作用小且成本低廉等优势，选择合适的联合疗法提高其对肿瘤的杀伤作用是很有发展潜力的。相信未来溶瘤病毒必将成为肿瘤联合治疗的“新宠”，展现其“以毒攻毒”的抗肿瘤魅力。

参考出处：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aao1613

http://www.sciencemag.org/journals

https://www.fiercebiotech.com/research/biogen-s-ms-drug-tecfidera-could-make-cancer-killing-viruses-more-potent-study

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